1977年，陈宝国毕业于中央戏剧学院表演系。1979年，参演首部话剧《报童》。1981年主演首部电影《大渡河》。

1982年，主演首部电视剧，由王扶林执导，中央电视台播出的《赤橙黄绿青蓝紫》，剧中饰演叛逆青年刘思佳一角，凭借该角色获得首届中国电视金鹰奖最佳男主角奖，并且成为新中国第一代青春偶像。

1986年，在电影《神鞭》中饰演天津卫的混混儿玻璃花，影片中陈宝国

通过玩扇子和鼻烟壶、挖耳朵等细部动作丰富人物形象，为玻璃花的瞎眼和跛脚找出生活依据。

1990年，在电影《老店》中扮演全聚德掌柜杨明全，他在片中刻画了一位经历种种磨难的封建商人形象。凭借该片获得第3届中国电影表演艺术学会金凤凰奖表演学会奖，第11届中国电影金鸡奖最佳男主角奖提名。

1992年，在电视剧《北洋水师》中饰演民族英雄邓世昌。

1995年，与刘晓庆合作出演电视剧《武则天》，剧中饰演懦弱无能的唐高宗李治。同年与妻子赵奎娥一同参演电视剧《咱爸咱妈》，获得第16届中国电视剧飞天奖最佳男配角奖。

1996年，根据著名同名话剧改编的电视剧《小井胡同》，饰演一位落魄的个性稀奇古怪的清朝遗老查宗佑。

1999年，主演电视剧《罪证》。以及电视剧《红岩》，剧中饰演反派角色徐鹏飞。

2000年，主演郭宝昌执导的电视剧《大宅门》，剧中饰演个性张扬，敢爱敢恨，具有强烈反叛精神的白景琦，

获得2001年度中央电视台黄金时间观众最喜爱的优秀电视剧演员奖。并且《大宅门》在央视一套首播后，以17.74点的收视率夺得2001年央视年度收视冠军。

2002年，主演电视剧《公安局长》，获得第21届中国电视金鹰奖观众喜爱的男演员奖。

2004年，与赵薇合作根据林语堂同名长篇小说改编的电视剧《京华烟云》，饰演一位温文儒雅、充满贵族气质的甲骨文专家姚思安。

2005年，主演胡玫执导的央视开年大戏《汉武大帝》，该剧围绕汉武帝刘彻的一生，展现了刘彻的雄才大略，作为《汉武大帝》的主演，陈宝国演绎了一个性格复杂的汉武帝。凭借该剧获得第25届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖，第11届中国电影表演艺术学会金凤凰奖表演学会奖，第23届中国电视金鹰奖最佳男演员奖提名。

同年，主演由香港TVB倾力打造的电视剧《一生为奴》，饰演恭亲王奕訢。以及主演古装历史剧《越王勾践》饰演忍辱负重的勾践。

2007年，主演刘和平编剧，张黎执导的历史剧《大明王朝1566》，剧中饰演“另类”嘉靖帝，获得第24届中国电视金鹰奖最佳男演员奖提名。同年，获得第5届“全国德艺双馨电视艺术工作者”称号。2009年，获得第27届中国电视剧飞天奖杰出贡献艺术家。

2010年，根据中国作家老舍先生同名话剧改编的电视剧《茶馆》，剧中陈宝国突破以往塑造的帝王将相形象，饰演小人物王利发。

2011年，由金牌编剧高满堂创作，孔笙执导的工人史诗大戏《钢铁年代》，在剧中则成功地塑造了一个正义耿直的炼钢工人尚铁龙。同年，凭借《茶馆》和《钢铁年代》获得第28届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖。

2012年，再度参演“英雄无敌”系列电视剧之《正者无敌》，不同于陈宝国以往惯有的冷面、正气的角色，在《正者无敌》中，饰演大智若愚、命运多舛的川军统帅冯天魁，该剧成为四大卫视年度收视冠军。凭借该剧获得中央电视台2012中国电视剧明星盛典最佳男演员奖，第19届上海电视节白玉兰奖最佳男主角奖提名。

2013年，在电视剧《大宅门1912》中再度饰演白景琦一角，获得第13届华鼎奖最佳男主角奖和全国观众最喜爱的影视明星奖。同年，再度获得“全国德艺双馨电视艺术工作者”称号。

2014年，主演电视剧《原乡》、《大河儿女》、《湄公河大案》陆续登录央视一套黄金档。在根据湄公河“10.5”案件改编的电视剧《湄公河大案》中，饰演一位正义凛然、坚毅果敢、充满智慧的公安部禁毒局长江海峰。该剧在央视一套全国首播，以3.38个点和平均6.54个点的收视率创下央视一套2014年的单集和平均收视份额纪录，并且单集最高收视份额达到了9.89个点，位居全国卫视同时段收视冠军，凭借该剧获得第2届中美国际电视节最佳男演员奖；10月，参演由刘和平同名小说改编的近代历史剧《北平无战事》，剧中饰演阴险狠毒，城府极深的反派角色徐铁英，凭借该角色获得第5届澳门国际电视节最佳男主角奖；12月，参演高满堂编剧、张新建执导的长达半个多世纪的农民史诗剧《老农民》，并与冯远征二度合作，剧中饰演的牛大胆是一个敢担当、血气方刚、性格豁达、风趣幽默、爱恨分明的真男人形象。

2015年，凭借《老农民》中60年跨度的演出，获得第21届上海电视节白玉兰奖最佳男主角奖。同年9月，飞赴捷克拍摄二战题材电视剧《最后一张签证》，饰演一位豪气而又正义善良的中国外交官鲁怀山，在纳粹的铁蹄下依然向受迫害的犹太人发放签证。